Savons-nous comment le cancer se développe dans l’œsophage de Barrett?

Le cycle cellulaire normal

Dans la plupart des tissus du corps, les cellules se multiplient à travers un processus connu sous le nom de cycle cellulaire. Avant que les cellules puissent se multiplier et se diviser en d’autres cellules, elles doivent faire des copies exactes de leur ADN. L’ADN est le code génétique qui se trouve dans toutes les cellules de notre corps et qui est exactement le même code dans chaque cellule, peu importe de quel tissu provient la cellule. Les chromosomes sont constitués des gènes de nos cellules et nos gènes sont constitués de brins d’ADN. Chaque cellule de notre corps a deux copies de chaque gène, l’une héritée de notre mère et l’autre de notre père. Le noyau de la cellule abrite nos chromosomes et nos gènes.

Normalement, la plupart des cellules ne sont pas en croissance active et en division et sont dans la phase G0 ou au repos du cycle cellulaire et ont une teneur en ADN diploïde ou 2N. Les cellules de la phase G1 sont en cycle actif mais comme les cellules G0 ont une teneur en ADN «diploïde» ou 2N. Un petit pourcentage de cellules dans les tissus normaux subissent une synthèse d’ADN (faisant une copie de leur ADN) et sont dans la phase S du cycle cellulaire (ont une teneur en ADN entre 2N et 4N). Quelques cellules ont complété leur synthèse d’ADN et doublé leur quantité d’ADN et sont dans la phase G2 du cycle cellulaire (ont une teneur en ADN 4N ou tétraploïde). Après que les cellules ont doublé leur ADN, elles subissent une mitose (phase M) se divisant en deux cellules filles qui sont des copies génétiques exactes l’une de l’autre et qui ont une teneur en ADN de 2N.

L’hypothèse de Nowell

Il existe de nombreux événements ou étapes qui se produisent dans l’œsophage de Barrett qui conduisent au développement du cancer. Quelques-uns de ces événements sont connus mais la plupart ne le sont pas. La plupart des événements connus semblent se produire tôt, avant que la dysplasie de haut grade ou le cancer se développe réellement. Personne ne sait quels sont les événements tardifs qui donnent aux cellules la capacité de quitter leurs limites de croissance normales et de devenir un cancer.

Il est maintenant largement accepté que le développement de la plupart des cancers est dû à quelque chose appelé instabilité génomique ou génétique. Cette théorie a été proposée par le Dr Peter Nowell en 1976. La théorie est que, pour une raison inconnue, peut-être due à des facteurs environnementaux ou à des facteurs héréditaires, certaines cellules du corps développent des anomalies génétiques qui leur permettent de se développer. Ces cellules anormales croissent et se développent en un clone de cellules (un groupe de cellules ayant la même constitution génétique) et peuvent remplacer leurs cellules normales voisines. Finalement, l’un des clones anormaux peut subir un autre changement génétique qui conduit au développement d’une population sous-clonale avec l’expansion de cette lignée cellulaire dans son propre grand clone de cellules. À mesure que de multiples anomalies génétiques apparaissent, de multiples sous-clones se développent ou évoluent. Finalement, l’un de ces sous-clones peut acquérir la combinaison nécessaire d’anomalies génétiques pour devenir un cancer.

Gènes du point de contrôle du cycle cellulaire

Malheureusement, des erreurs génétiques sont rarement commises lors de la duplication de l’ADN d’une cellule. Si une erreur génétique est faite, par exemple – causée par l’exposition d’une cellule à la radiation, il existe des gènes (appelés gènes de contrôle du cycle cellulaire) qui contrôlent le cycle cellulaire et empêchent les cellules de se diviser en deux cellules filles. Ces gènes de contrôle du cycle cellulaire assurent que les clones anormaux des cellules ne seront pas produits par les tissus de notre corps dans des circonstances normales.

Le gène p53

Le gène p53 a été le premier gène de contrôle du cycle cellulaire à être découvert chez l’homme. On l’appelle un gène suppresseur de tumeur parce que sa fonction normale est de supprimer le développement de tumeurs en détectant les erreurs génétiques dans les cellules G1 entraînant une croissance cellulaire arrêtée (arrêt du cycle cellulaire) ou une destruction (mort cellulaire programmée) des cellules avec l’erreur . Lorsque des anomalies génétiques se développent dans le gène p53 entraînant la perte de sa fonction normale, les tumeurs se développent plus facilement parce que les cellules ayant des erreurs génétiques sont autorisées à se diviser et à transmettre l’erreur aux cellules filles.

Des anomalies du gène p53 sont détectées dans jusqu’à 95% des cancers associés à Barrett, ce qui indique que la perte de fonction du gène p53 est une étape nécessaire dans la progression du cancer dans l’œsophage de Barrett. La perte de fonction du gène p53 dans l’œsophage de Barrett est l’un des premiers événements génétiques connus dans le développement du cancer et il est étroitement lié aux anomalies qui se développent dans le cycle cellulaire des cellules de Barrett. Ces anomalies peuvent être détectées par un test appelé cytométrie en flux (un test qui mesure la quantité d’ADN dans une cellule).

Conseil important: Anomalies somatiques

Chez la plupart des gens, les anomalies génétiques dans le gène p53 se développent seulement dans les cellules d’un tissu particulier, comme dans les cellules de Barrett, et ne se produisent pas dans d’autres cellules du corps. Ces types d’anomalies génétiques sont appelés anomalies génétiques somatiques parce que vous n’êtes pas né avec eux et ne pouvez pas les transmettre à vos enfants. Des anomalies génétiques somatiques peuvent survenir à la suite d’une exposition environnementale, comme l’usage du tabac, par exemple.

Augmentation de la fraction 4N

La première anomalie dans le cycle cellulaire des cellules de Barrett qui peut être détectée par cytométrie de flux est une augmentation du pourcentage de cellules qui ont doublé leur quantité d’ADN (cellules 4N). Il a été montré que cette augmentation en pourcentage de cellules 4N correspond à une perte de fonction du gène p53. Ces cellules 4N semblent instables et conduisent au développement de cellules aneuploïdes, cellules ayant de multiples erreurs ou erreurs génétiques. Souvent, dans la dysplasie de haut grade et le cancer de Barrett, de multiples populations de cellules aneuploïdes différentes représentant plusieurs sous-clones peuvent être détectées. Il existe des preuves que ces populations se développent par évolution clonale et expansion similaire à celle proposée par Nowell.

Des nombres accrus de cellules 4N et des anomalies dans le gène p53 sont parmi les premières anomalies détectées dans la muqueuse de Barrett et peuvent être détectées AVANT qu’une dysplasie de haut grade ou un cancer se développe. En fait, des anomalies du gène p53 peuvent être détectées dans certaines cellules de Barrett diploïdes (2N) apparemment normales avant le développement de cellules 4N, d’aneuploïdie ou de dysplasie de haut grade dans l’œsophage de Barrett. Une grande étude qui a suivi les patients de Barrett avec et sans anomalie du gène p53 a rapporté que les patients avec une anomalie du gène p53 avaient une chance significativement accrue de développer un cancer par rapport aux patients de Barrett qui n’avaient pas d’anomalie du gène p53. Dans cette étude, les patients présentant une anomalie du gène p53 ont également développé un nombre accru de cellules 4N, d’aneuploïdie et de dysplasie de haut grade beaucoup plus fréquemment que les patients sans anomalie du gène p53.

Le gène p16

En plus du gène p53, d’autres gènes sont inactivés, ou leurs fonctions perdues, dans la progression vers le cancer dans l’œsophage de Barrett. Un autre gène, appelé p16, est fréquemment anormal dans l’œsophage de Barrett. p16 est également un gène suppresseur de tumeur et, comme p53, inhibe la transition des cellules de la phase G1 à la phase S. Les anomalies du gène p16 sont les premières anomalies génétiques connues dans l’œsophage de Barrett et peuvent être détectées avant le développement d’anomalies du gène p53, de cellules 4N accrues, de cellules aneuploïdes ou de dysplasie de haut grade. Récemment, il a été montré qu’il existe plusieurs types d’anomalies du gène p16 qui peuvent affecter une ou les deux copies du gène p16. Ce qui était surprenant dans cette étude, c’est que plus de 85% de toutes les doublures de Barrett ont au moins une de ces anomalies dans leur gène p16. En fait, le nombre d’anomalies dans le gène p16 augmente avec l’augmentation de la longueur de la muqueuse de Barrett. Les revêtements très courts de Barrett ont tendance à ne pas avoir d’anomalies du gène p16, les revêtements de longueur moyenne de Barrett n’ont qu’une seule anomalie dans le gène p16, et les revêtements très longs de Barrett tendent à avoir 2 anomalies. Cela a conduit les chercheurs à émettre l’hypothèse que la muqueuse de Barrett commence comme un seul clone de cellules qui développe des anomalies du gène p16 très tôt, provoquant la propagation du Barrett le long de l’œsophage. Plus le nombre d’anomalies du gène p16 est grand, plus la capacité de ces cellules à se propager et croître et à étendre la longueur du segment de Barrett est grande. En plus de causer la dissémination de la muqueuse de Barrett, les anomalies du gène p16 peuvent faciliter le développement d’autres anomalies géniques dans la muqueuse de Barrett ou la propagation de ces autres anomalies sur de larges zones de la muqueuse de Barrett. Cependant, comme la plupart des patients de Barrett ont au moins une anomalie du gène p16 et que la plupart des patients atteints de Barrett ne développent pas de cancer au cours de leur vie, y compris la plupart des patients avec de longues protections de Barrett.

D’autres gènes

D’autres gènes qui tendent à développer des anomalies dans la progression vers le cancer comprennent des gènes sur les chromosomes 5, 13 et 18. Il existe clairement de nombreux autres gènes impliqués dans la progression du cancer dans l’œsophage de Barrett.

En bref

Le cancer de l’œsophage de Barrett se développe progressivement, de la métaplasie à la dysplasie en passant par le cancer. Cette progression par étapes se produit à travers l’évolution clonale similaire à celle proposée par Nowell, mais s’est révélée être plus complexe, avec plusieurs sous-clones se développant dans le tissu de Barrett avant le développement du cancer. Les anomalies de cytométrie de flux peuvent être détectées tôt dans l’œsophage de Barrett et avant le développement d’une dysplasie de haut grade et d’un cancer. Ces anomalies comprennent des populations de cellules 4N et aneuploïdes accrues. Des anomalies génétiques dans les gènes p53 et p16 avec perte de fonction dans ces gènes, se produisent même plus tôt que les anomalies cytométriques de flux. Auparavant, on savait que le gène p53 et les anomalies du gène p16 sont présents chez la grande majorité des patients atteints d’un cancer associé à Barrett. Il a récemment été confirmé qu’une anomalie du gène p53 augmente considérablement le risque de développer un cancer dans l’œsophage de Barrett. Nous savons maintenant que les anomalies du gène p16 sont les premières anomalies génétiques détectées dans l’œsophage de Barrett, présentes dans plus de 85% des revêtements de Barrett. On suppose que les anomalies p16 contribuent à l’expansion des cellules de Barrett le long de la surface de l’œsophage, ainsi qu’à l’expansion ou la propagation d’autres anomalies génétiques qui surviennent pendant la progression du cancer dans l’œsophage de Barrett.

D’autres gènes développent des anomalies dans la progression de l’œsophage de Barrett, mais leur relation avec les anomalies de cytométrie de flux ou le développement du cancer est moins claire que celles de p53 et p16. L’identification de gènes supplémentaires conduira à une meilleure compréhension de la façon dont le cancer se développe, des tests pour déterminer qui est à risque de développer un cancer, et une meilleure thérapie dans le traitement du cancer et de l’œsophage de Barrett.

Conseil important: Tests génétiques

À l’heure actuelle, la vérification des anomalies génétiques chez les cellules de Barrett d’un patient n’est pas systématiquement effectuée pour les soins cliniques. Aucun traitement ne devrait être recommandé à un patient sur la base des résultats d’un test génétique.

À l’heure actuelle, la vérification des anomalies du gène des cellules de Barrett d’un patient n’est pas systématiquement effectuée pour les soins cliniques et est habituellement effectuée dans le cadre de la recherche sur l’œsophage de Barrett et l’adénocarcinome œsophagien. Actuellement, on ne sait pas quels tests génétiques ou groupe de tests seront utiles pour prédire qui développera un cancer dans l’œsophage de Barrett et donc, à l’heure actuelle, aucune thérapie ne devrait être recommandée à un patient sur la base des résultats d’un test génétique.

 

 

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